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Sonderforschungsbereich 490 -Projektbereich D

 

TP D1: Virus/Wirt-Interaktionen bei Infektionen mit Hepatitis B- und Hepatitis D-Viren

Projektleiterin: HD Dr. Reinhild Prange

Ziel dieses Projekts ist es, die Infektionsbiologie von HBV und HDV zu verstehen. Es sollen Virus/Wirt-Kontakte identifiziert und charakterisiert werden und Proteinnetzwerke entschlüsselt werden, mit denen die Erreger während ihrer Aufnahme und Freisetzung Membranbarrieren der Hepatozyten überwinden. Anlehnend an die Empfehlung der letzten Begutachtung konzentrieren wir uns auf intrazelluläre Transportwege, auf Fragen des Zusammenbaus der Viren und Mechanismen ihrer Ausschleusung. Insbesondere soll geklärt werden, wo und wie die endosomale Proteinmaschinerie die Sprossung und Freisetzung der Erreger ermöglicht.

HBV ist der Prototyp der Hepadnaviren, umhüllter hepatotroper DNA-Viren, die sich durch ihr begrenztes Wirtsspektrum und ihren nicht-zytolytischen Vermehrungszyklus auszeichnen. Diese Charakteristika teilt auch HDV, ein Satelitt von HBV, das zur Invasion und Evasion auf die HBV-Hülle angewiesen ist. Beide Viren besitzen ein extrem begrenztes genetisches Informationspotential, weshalb sie offensichtlich Funktionen der Wirtszelle benutzen, um ihre Vermehrung sicherzustellen. Die Bildung und Reifung der viralen Substrukturen, wie das im Zytosol geformte HBV-Nukleokapsid, das im Kern gebildete HDV-Ribonukleotidpartikel und die an der ER-Membran synthetisierten HBV-Hüllproteine, sind molekularbiologisch gut charakterisiert. Jedoch liegen noch weinige Erkenntnisse vor, wie die Virusstrukturen zum Ort ihrer Montage gelangen, wo dieser Ort ist, und wann und wie welche Zellfaktoren bei der Morphogenese von HBV und HDV assistieren. Einige zelluläre Mitspieler, die an diesen Geschehen beteiligt sind, konnten in jüngster Zeit identifiziert werden. Sie sind Teil eines Netzwerks, das in seiner Komplexität jedoch noch nicht verstanden ist. Diese Fragen stehen im Zentrum unserer laufenden und geplanten Untersuchungen. Ihre Beantwortung sollte nicht nur grundlegende Erkenntnisse zur intrazellulären Membranumhüllung und Umformungsprozessen an Membranen erbringen, sondern auch zur Identifizierung neuer Zielstrukturen für die Therapie führen.

 

TP D2: Invasionsmechanismen von Humanpapillomviren

Projektleiter: Dr. rer. nat Carsten Lambert, Dr. rer. nat Luise Florin

Die frühen Schritte der Wirtszellinvasion humaner Papillomviren sind bislang nur in Ansätzen charakterisiert. Insbesondere existieren widersprüchliche Daten bezüglich des Mechanismus der Endozytose und die beteiligten Wirtszellproteine sind weitgehend unbekannt. In diesem Projekt sollen daher Wirtszellfaktoren identifiziert und analysiert werden, welche an der Invasion humaner Papillomviren vom Typ 16 beteiligt sind. Die Rolle tetraspaninreicher Mikrodomänen steht dabei im Fokus der Untersuchungen.

Humane Papillomviren (HPV) verursachen weltweit mehr als sieben Prozent aller bösartigen Tumore bei Frauen. Um neue Interventionsstrategien entwickeln zu können, ist es essentiell den Replikationszyklus der Viren zu entschlüsseln. Dabei stellen vor allem die frühen Schritte der Wirtszellinvasion ein geeignetes Ziel für den Einsatz antiviraler Substanzen dar. Da mehr als die Hälfte aller genitalen Tumore mit dem HPV-Subtyp 16 (HPV16) assoziiert sind, werden sich unsere künftigen Arbeiten auf die Invasionsmechanismen dieses Typs konzentrieren. Die Infektionsanalysen erfolgen unter Verwendung von Pseudovirionen, die in vitro generiert werden und aus den Kapsidproteinen L1 und L2 sowie einem Markerplasmid bestehen. Ein wesentlicher Teil unserer Studien soll dazu beitragen, den Mechanismus der HPV-Endozytose zu klären. Entgegen früheren Berichten weisen unsere Untersuchungen auf einen Clathrin- und Caveolin-unabhängigen Endozytosemechanismus hin. Vielmehr haben unsere Vorarbeiten gezeigt, dass tetraspaninreicher Mikrodomänen (TEMs) der Plasmamembran eine wichtige Rolle bei der HPV16-Invasion spielen. Es soll zunächst die Beteiligung bereits bekannter Endozytoseproteine der Wirtszelle überprüft und die Bedeutung der TEMs eingehend studiert werden. Insbesondere die Bedeutung und Funktion des Tetraspanins CD151 und der CD151-assoziierten Integrine wollen wir untersuchen. Gleichzeitig sollen aber auch weitere TEM-Proteine identifiziert werden, die auf der Plasmamembran und/oder in endozytierten Vesikeln mit den Viren assoziiert sind. Ergänzend dazu wollen wir Fragen nach der Beteiligung des Aktinskeletts sowie zellulärer Chaperone am Aufnahmeprozess von HPV16 untersuchen. In seiner Gesamtheit soll dieses Vorhaben nicht nur zum Verständnis der Papillomvirusinvasion und der Entwicklung neuer antiviraler Strategien beitragen, sondern auch Grundlagen für die Analyse von Infektionswegen anderer Viren, wie zum Beispiel HIV oder HCV, liefern, bei denen TEMs offenbar ebenfalls eine wichtige Rolle im Replikationszyklus spielen.

 

TP D3: Struktur und Funktion porenbildender Toxine

Projektleiter: Prof. Dr. med. Matthias Husmann, HD Dr. med. Angela Valeva

In Projekt D3 soll die Interaktion von S. aureus alpha-Toxin und E. coli Hämolysin A mit kernhaltigen Zellen untersucht werden. Der Kontakt dieser Toxine mit der Plasmamembran, die Insertion, Porenbildung, Invasion, Degradation, Modifikation, Persistenz oder Ausschleusung und die Konsequenz dieser Ereignisse für Zelle und Umgebung sollen erfasst, und die zugrundeliegenden Mechanismen analysiert werden. Diese Studien sollen einen Beitrag zum Verständnis der zellulären Reaktionen auf diese Toxine liefern, die letztlich auch Ausgangspunkt vieler systemischer Effekte bei Infektionen sein dürften.

Gegenstand dieses Projekts ist das Studium der Interaktion von Wirtszellen und klassischen bakteriellen Porenbildnern (pore forming toxins, PFT). Die geplanten Untersuchungen sollen am Beispiel des S. aureus alpha -Toxins, dem archetypischen beta-barrel-Toxin, und des E. coli Hämolysins A (HlyA), einem Mitglied der repeat in toxin (RTX)-Familie, durchgeführt werden. Von zentraler Bedeutung für unsere Arbeit ist das Konzept der „Reparatur“ der Membran (repair) und der rechtzeitigen „Wahrnehmung“ von Störungen der Membranbarriere. Wir fanden, dass die maßgebliche Störgröße bei Angriff durch kleine Membranporen der Kaliumefflux ist, der zur Aktivierung wichtiger Stresskinasen führt. Im Falle größerer Poren ist es dagegen der Kalziuminflux. Mit dem HlyA soll jetzt ein Toxin untersucht werden, welches wie die Toxine der cholesterol dependent cytolysin (CDC)-Familie zwar Kalziuminflux induziert, aber keine strukturelle Verwandschaft mit diesen Proteinen aufweist, und möglicherweise sogar als Monomer agiert. Unsere eigenen Daten zum S. aureus alpha -Toxin, sowie Ergebnisse zum CDC-Toxin Streptolysin O weisen auf die entscheidende Rolle endozytotischer Prozesse im Effektorschenkel der Abwehr gegen PFT hin. Wir konnten zudem nachweisen, dass die Voraussetzungen seitens der Zelle, die Membranperforation zu überleben, je nach Toxin unterschiedlich sind. Dass der Weg eines bakteriellen Toxins in die Zelle nicht zwangsläufig dort auch endet, zeigt sich erstmals in unseren Befunden zum S. aureus alpha -Toxin. Internalisiertes alpha -Toxin wird nicht proteolytisch abgebaut, sondern mit Exosomen-artigen Partikeln ausgeschleust. Mit diesem Prozess, der an die kürzlich entdeckte Exozytose von Prionen erinnert, ist quasi das zweite Ende eines Fadens greifbar, der jetzt auch von dieser Seite eperimentell aufgewickelt werden soll. Ultimatives Ziel ist es, die Koordination der Signalkaskaden und des Membrantransports in einer durch bakterielle Porenbildner angegriffenen Zelle zu verstehen.

 

TP D4: Porenbildungsmechanismus des alpha -Toxins von S. aureus  

Projektleiter: PD Dr. phil. Nadja Hellmann, Prof. Dr. rer. nat. Heinz Decker

Bei der Assemblierung von porenbildenden Toxinen werden Domänen-Strukturen auf der Mem-bran als wichtig für eine effiziente Oligomerisierung des Toxins erachtet, vor allem über eine Clusterung von Toxin-bindenden Strukturen. Die von uns mittels fluoreszenzmarkiertem Toxin gewonnenen Daten zeigen, dass die Existenz von Domänen per se nicht ausreicht, um zu effizienter Oligomerisierung zu führen. Im Folgeantrag wollen wir identifizieren, welche Membraneigenschaften die einzelnen Schritte der Porenbildung beeinflussen, ausgehend vom Monomer über diverse Zwischenstufen, insbesondere Präporenkomplexen.

Eine Reihe pathogener Bakterien attackieren Zellen, indem sie Poren in der Zellmembran bilden. Oligomere porenbildende Toxine sind dabei auf einen effizienten Oligomerisierungs­mechanismus angewiesen. Eine Rolle von Lipid-Rafts ist hier naheliegend, vor allem, wenn sowohl Sphingomyelin als auch Cholesterin für die Interaktion von Bedeutung sind, wie z.B. für das a -Hämolysin aber auch für Lysenin, Equinatoxin oder Ostreolysin berichtet wurde. Unsere Experimente aus der vorherigen Antragsperiode legen allerdings nahe, dass die Bedeutung von Sphingomyelin (SM) und Cholesterin über einen reinen Clustereffekt hinausgeht, und dass SM/Cholesterin-spezifische Wechselwirkungen eine Rolle spielen. Auch der Befund, dass zum Beispiel Lysenin am effizientesten an Erythrozyten aus Schafen bindet, das a -Hämolysin aber an diejenigen aus Kaninchen, wobei beide Toxine Sphingomyelin und Cholesterin benötigen, spricht dagegen, dass lediglich die Strukturierung der Membran durch die oben genannten Raft-Komponenten von Bedeutung ist. Auch die unterschiedliche Geschwindigkeit, mit der Oligomere gebildet werden, wenn man Lysenin und a -Hämolysin vergleicht, deutet darauf hin, dass die Eigenschaften der Lipid-Membran in unterschiedlicher Art und Weise den Verlauf des Gesamtprozesses (Monomerbindung => Oligomerisierung/Präpore => Porenbildung) beeinflussen.

Diesen neuen Ansatzpunkt in Bezug auf die Rolle von Cholesterin und Sphingomyelin wollen wir im neuen Antrag verfolgen sowie verstärkt strukturelle Untersuchungen sowohl am Toxin und dessen Zwischenstufen bei der Oligomerisierung als auch an Lipidmembranen durchführen. Die Charakterisierung der Wechselwirkung des Toxins mit Lipid- und Zellmembranen mittels fluoreszenzspektroskopischer und struktureller biophysikalischer Methoden soll fortgeführt werden. Da die Domänenbildung empfindlich von experimentellen Details abhängt, wird auch die Charakterisierung der verschiedenen Lipidmischungen bezüglich des Ausmaßes der Domänenbildung aber auch hinsichtlich Eigenschaften wie z.B. der Fluidität notwendig sein. Hier sollen Methoden wie Atomic-Force-Microscopy, Fluoreszenzmikroskopie aber auch fluoreszenzspektroskopische Methoden genutzt werden. Die Resultate der experimentellen Studien sollen mittels bioinformatischer, struktureller Untersuchungen ergänzt werden. Damit wollen wir die molekularen Details der Interaktion zwischen a -Hämolysin und Lipidmembranen aufklären, um damit auch die unterschiedliche Suszeptibilität verschiedener Zelltypen zu verstehen.

 

TP D6: Untersuchungen zur Rezeptor-vermittelten L. major Pathogenerkennung und Aktivierung von dendritischen Zellen

Projektleiterin: PD Dr. med. Esther von Stebut-Borschitz

Infizierte DC sind für die Entwicklung von protektiver Th1 Immunität gegen Leishmania major essentiell. Die Phagozytose von L. major durch DC wird durch Bindung von IgG an Fc g RI/III initiiert, was eine Zellaktivierung, IL-12 Freisetzung und (Cross-)Präsentation des Antigens durch DC auslöst. In diesem Projekt wurde eine wichtige Rolle von B Zellen für die Entwicklung von schützender Immunität gegen Leishmania erarbeitet. In der kommenden Antragsperiode sollen weitere relevante Rezeptoren für L. major auf DC charakterisiert sowie die Antigenprozessierung in DC untersucht werden.

Im Gegensatz zu Makrophagen (MΦ), die L. major CR3-vermittelt phagozytieren, in ihrer IL-12 Synthese inhibiert sind und das Antigen nur gegenüber CD4 Zellen präsentieren, nehmen DC L. major über FcγRI und FcγRIII auf. Dies führt zu einer Aktivierung mit Antigenprozessierung im MHC I und II Weg und induziert eine Zytokinfreisetzung (z.B. IL-12). In Fcγ -/- und B Zell-defizienten μMT und JHT Mäusen waren signifikant weniger infizierte DC in den Leishmania Läsionen nachweisbar, außerdem wiesen diese Tiere einen verschlechterten Krankheitsverlauf und weniger antigenspezifische CD4 +/CD8 + T Zellen auf. Frühere Arbeiten zeigten, dass Parasiten-spezifisches IgG den Krankheitsverlauf verschlechtert, indem MΦ nach Bindung an ihren FcγR IL-10 freisetzen. Unsere Untersuchungen zeigen nun, dass effizientes T Zellpriming gegen Leishmania von B Zellen und IgG abhängig ist. Hierbei ist wichtig, dass offensichtlich nicht nur Leishmania-spezifisches IgG die Opsonierung übernehmen kann, sondern auch kreuzreagierende Antikörper, z.B. gegen Phospholipide. Ein vorher stattgefundenes B Zellpriming ist nicht zwingend notwendig. In der letzen Antragsperiode haben wir uns zudem mit der Persistenz der Parasiten in infizierten DC beschäftigt, was für die Aufrechterhaltung von Memory-Antworten wichtig ist.

In der kommenden Antragsperiode wollen wir uns im Schwerpunkt mit weiteren Phagozytose-Rezeptoren auf DC für die Induktion schützender Immunität gegen Leishmania beschäftigen. In den verschiedenen Projektabschnitten sollen I.) weitere, für die Leishmania Aufnahme wichtige Rezeptoren auf und Signalwege in DC identifiziert werden, II.) die Bedeutung von (teils DC-generierten) Komplementfaktoren für die Immunantwort untersucht werden, und III.) die Prozessierung der Leishmania-Antigene im MHC Klasse I Weg in DC (Rezeptor- und Immunoproteasom-Abhängigkeit) untersucht sowie mögliche CD4 und CD8 Epitope charakterisiert werden.

Die dargestellten Untersuchungen werden wichtige Erkenntnisse über die Induktion von schützender Immunität gegen intrazelluläre Pathogene durch DC liefern.

 

TP D7: Analyse der Resistenzentwicklung gegenüber Infektionen mit dem Darmparasiten Cryptosporidium parvum

Projektleiter: Prof. Dr. Franz Petry

Bei der Überwindung einer Cryptosporidium parvum-Infektion sind Effektoren der natürlichen und adaptiven Immunität beteiligt. Spezifische CD4 + T-Zellen, sowie IFN-γ sind essentiell, wobei die Rolle der Th1 bzw. Th2 CD4 + T-Zellen noch unzureichend charakterisiert ist. Durch eine in vitro-Polarisierung sollen Parasiten-spezifische Th1- und Th2-Linien etabliert werden, um deren Schutzfunktion nach adoptiven Transfer in naiven Mäusen zu prüfen. Neben IFN-γ besitzt IL-18 Effektorfunktion in den Wirtszellen. Dessen Rolle bei der Modulation der Apoptose und der Infektion der Wirtszellen soll erstmals analysiert werden.

Die Kryptosporidiose ist eine infektiöse Darmerkrankung von Mensch und Tier. Da im Gegen­satz zum Menschen Mäuse im Erwachsenenalter resistent gegenüber Cryptosporidium parvum-(C. parvum)-Infektionen sind, müssen zum Studium dieser Infektions­krankheit im Tier­model entweder Neonataltiere oder immundefiziente Stämme herangezogen werden. Unter­suchungen an AIDS-Patienten und T-Zell-defizienten Mäusen belegten die entscheidende Rolle von CD4 + T-Zellen bei der Überwindung der Infektion. Bei diesem Geschehen sind allerdings weitere Effektoren der natürlichen und adaptiven Immunität beteiligt. Die Bedeutung von Interferon-γ und Interleukin-12 kennzeichnen diese Immunabwehr als Th1-Antwort. Wir wählten daher Mäuse mit Interferon-γ- bzw. Interleukin-12-Defizienz für die Analyse der C. parvum-Infektion. Beide Mausstämme waren auch als Adulttiere empfänglich für die Infektion, überwanden allerdings diese binnen zwei Wochen und entwickelten eine Resistenz vor Folge­infektionen.

Unsere bisherigen Untersuchungen zeigten, dass im Verlauf der C. parvum-Infektion sowohl Th1- als auch Th2-Zytokine im infizierten Darmgewebe verstärkt exprimiert werden, nach 8 Tagen maximale Gen­expressionen erreicht werden und danach, mit dem Rückgang der Infektion, die Zytokine auf Ausgangsniveaus zurückfallen. Durch den parallelen Einsatz zweier Mausstämme mit unterschiedlichen Defekten konnten besser abgesicherte Aussagen getroffen werden. Ein adoptiver Transfer von CD4 + T-Zellen zeigte, dass in beiden Maus­stämmen die entstandene Immunität auf naive Tiere übertragbar ist. Um den Anteil einer Th1 bzw. Th2-Antwort an der Resistenzentwicklung näher untersuchen zu können, sollen CD4 + T-Zellen aus infizierten Tieren in vitro polarisiert werden und auf T-Zell-defizienten Rezipienten übertragen werden. Neben der Verwendung von nativen Parasitenextrakten sollen rekombinante Parasiten­antigene in der Stimulation der kultivierten T-Zellen eingesetzt werden. Damit sind wir erstmalig in der Lage, definierte Parasitenproteine, die als antigen und lymphoproliferativ beschrieben sind, auf ihre Eigenschaft zu überprüfen, CD4 + T-Zelllinien mit protektiver Kompetenz zu generieren.

In einem zweiten Projektteil wollen wir die Bedeutung von Interleukin (IL)-18 als Effektor in der Abwehr der C. parvum-Infektion untersuchen. Unsere Infektionsversuche mit einem IL-18-neutralisierenden Antikörper belegten eine Funktion dieses Zytokins neben der Induktion von Interferon- γ . IL-18 wird von zahlreichen Zelltypen gebildet und beeinflusst die Aktivität der Caspase-3 und damit der Apoptose der jeweiligen Zellen. Die Verhältnisse in Darmepithelzellen wurden noch nicht untersucht. Wir wollen nun prüfen, ob zwischen der Expression von IL-18 durch Epithelzellen und der Modulation der Apoptose der Wirtszelle durch den Parasiten ein Zusammenhang besteht und ob sich Unterschiede in der Expression bzw. der Prozessierung dieses Zytokins zwischen infizierten und nicht infizierten Wirtszellen zeigen.

 

TP D8: Analyse der pathogenetischen Bedeutung der Epstein Barr virus induced gene 3 (EBI-3) Zytokine IL-27 und IL-35 bei bakteriell induzierten Entzündungsreaktionen

Projektleiter: Prof. Dr. med. Markus Neurath, Dr. rer. nat. Stefan Wirtz

Überwinden pathogene oder kommensale Bakterien die intestinale Barriere, initiiert das mukosale Immunsystem eine komplexe Abwehrkaskade, für welche die frühe Produktion von Zytokinen der IL-12 Familie offenbar besonders bedeutend ist. Dabei haben die jüngsten Familienmitglieder IL-27 (EBI3:p28) und IL-35 (EBI3:p35) vermutlich insbesondere auch zentrale Funktionen im Rahmen der Kontrolle überschiessender Effektormechanismen. Die geplanten Untersuchungen sollen die biologische Bedeutung von IL-27 und IL-35 bei infektiösen Enteritiden und chronisch entzündliche Darmerkrankungen im murinen Modell umfassend analysieren.

Pathogene und kommensale Bakterien, welche die intestinale Barriere überwinden, sind entscheidend an der Immunpathogenese der septischen Peritonitis, infektiöser Enteritiden sowie der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) beteiligt. Nachdem das Immunsystem eingedrungene Fremdorganismen erkannt hat, wird eine komplexe Kaskade eng zusammenhängender Abwehrstrategien initiiert, für die die frühe Aktivierung von Zellen des innaten Immunsystems wie Makrophagen und dendritische Zellen (DC) über Toll like Rezeptoren (TLR) besonders bedeutend ist. Wir konnten in den letzten Jahren zusammen mit anderen Gruppen zeigen, dass die Koordination von Art und Qualität der Immunantwort gegen eingedrungene bakterielle Erreger vor allem über die TLR abhängige Produktion von Zytokinen aus der IL-12 Familie (IL-12, IL-23, IL-27 p28/EBI3) verläuft. Hierbei konnten wir vor allem nachweisen, dass Epstein Barr virus induced gene 3 (EBI3) und IL-27 eine wichtige antiinflammatorische Rolle bei septischer Peritonitis und septischem Schock spielen, die über Zellen des innaten Immunsystems vermittelt wird. Zudem konnte eine regulatorische Funktion von EBI3 bei experimenteller Kolitis nachgewiesen werden. Da mittlerweile mit dem Zytokin IL-35 ein weiterer EBI3 enthaltender Botenstoff identifiziert werden konnte, sollen weitere Untersuchungen an p28 und p35 defizienten Mäusen in diesen Modellen durchgeführt werden, um die Funktion von IL-35 und IL-27 in vivo zu klären. Zudem soll der mögliche therapeutische Nutzen einer Blockade oder Überexpression von EBI3 Zytokinen untersucht werden. Ferner sollen an p28, p35 sowie EBI3 defizienten Mäusen Infektionsexperimente mit Salmonella typhimurium bzw. Citrobacter rodentium durchgeführt werden, um die Rolle von IL-12 Familienmitgliedern bei infektiösen Enteritiden weiter zu analysieren. Nachfolgend sollen die Effekte auf die lokale Aktivierung der Immunantwort und die Barrierefunktion im Darm analysiert werden. Die weiterführenden Untersuchungen IL-27/IL-35 abhängiger immunologischer Reaktionen bei infektiösen Enteriden und CED Modellen in der neuen Förderperiode sollen das Verständnis mukosaler antibakterieller Immunreaktionen bedeutend erweitern. Die vergleichende Analyse von EBI3 -/- (IL-27 + IL-35 defizient) und p28 -/- Mäusen (nur IL-27 defizient) erlaubt dabei erstmals, den individuellen Beitrag dieser beiden neuen IL-12 Zytokine direkt zu vergleichen. Die geplanten Untersuchungen sollen neue pathogenetische Erkenntnisse über die Aktivierung des mukosalen Immunsystems bei infektiösen Erkrankungen liefern. Zudem ist zu erhoffen, dass basierend auf den Befunden innovative Therapiestrategien für CED und Sepsispatienten entwickelt werden können.

 

 

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Univ.-Prof. Dr. S. Bhakdi
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Insitut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene, 12.05.2008 zum Impressum Impressum    zum SeitenanfangSeitenanfang