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Sonderforschungsbereich 490 - Invasion und Persistenz bei Infektionen

Zusammenfassung

Im SFB 490 werden Mechanismen der Invasion und Persistenz bei Infektionen mit Erregern von hoher medizinischer Bedeutung erforscht. Das Feld ist breit angelegt und umfasst virale Erreger der Hepatitis, das Papillomvirus (HPV, Ursache von Muttermundkrebs), das Cytomegalievirus (CMV, Erreger multipler Organerkrankungen bei Immunsupprimierten sowie die häufigste Ursache infektionsbedingter Geburtsschäden), wichtige bakterielle Erreger (Staphylokokken, Streptokokken, Escherichia coli) und Parasiten (Leishmanien, Cryptosporidien). Weil heute Erregereigenschaften gezielt verändert und Gene der Wirtszelle ausgeschaltet werden können, lassen sich Mechanismen der Erregerinvasion und die Reaktionen des Wirts präzise analysieren. Die Ableitung übergeordneter Prinzipien verlangt, das Spektrum der Infektionsmodelle dabei nicht zu eng einzugrenzen: Paradigmatische Einsichten entstehen erst, wenn bei verschiedenen Prozessen Ähnlichkeiten erkannt werden, die ad hoc am Einzelbeispiel nicht offensichtlich sind. Die Entwicklung des Sonderforschungsbereiches erfüllt diese Erwartung, denn die Arbeiten konvergieren zunehmend und lassen übergeordnete Prinzipien immer mehr erkennen.

Die Teilprojekte D1, D2, D3 und D4 befassen sich mit Bindung, Aufnahme und Transport von Viren und Bakterientoxinen in Wirtszellen. Als eine wesentliche Entdeckung kann gelten, dass sich die Wege des HPV und eines bakteriellen Toxins in der Zelle treffen und zu „multivesicular bodies“ (MVB) führen. MVBs können als Verteilerbahnhöfe der Zellen angesehen werden, von denen aus Produkte auch exportiert werden. Erstmalig wurde gezeigt, dass ein Killer-Toxin wieder aus der Zelle herausbefördert wird, womit sich die Zelle vor dessen Angriff rettet. Parallel hierzu wurde die Bildung und Ausschleusung des Hepatitis B-Virus untersucht. Es stellte sich heraus, dass auch hier MVBs im Zentrum des Geschehens stehen. Synergien und Zusammenarbeiten sind somit zwischen diesen zunächst unabhängig voneinander arbeitenden Gruppen entstanden, und weitere Fortschritte zeichnen sich bereits ab.

Die Frage der Immunkontrolle der latenten CMV-Infektion steht im Zentrum der Forschungsaktivitäten der Teilprojekte E2, E3, und E4, in wichtigen Teilaspekten flankiert von E6 und E8. Die hohe medizinische Bedeutung dieses Erregers beruht auf seiner Fähigkeit, dem Immunsystem zu entkommen und lebenslang im Wirt zu persistieren. Tritt ein Defekt in der Immunüberwachung ein, kann das Virus aus diesem Zustand „erwachen“. Es wurde hier entdeckt, dass das Virus-Genom in der latent infizierten Zelle nicht völlig stillgelegt ist, sondern dass bestimmte Gene periodisch angeschaltet werden. Bildhaft kann dieses Phänomen mit dem Aufflackern eines glimmenden Feuers verglichen werden: die Flammen werden von CD8 T („Killer“) Lymphozyten aufgespürt und fortwährend gelöscht. Damit diese Überwachung funktioniert, müssen virale Proteine in den Zellen abgebaut (prozessiert) und in Form von Peptiden auf der Zelloberfläche präsentiert werden. Diese werden dann von CD8 T Lymphozyten „erkannt“. Die Viren haben ihrerseits raffinierte Mechanismen entwickelt, um diese Vorgänge zu unterlaufen. Die Arbeitsgruppen im Sonderforschungsbereich beschäftigen sich mit Mechanismen der Antigenprozessierung, Präsentation und Erkennung, und mit Mechanismen der Immunevasion.

Die Möglichkeit, Mäuse genetisch zu verändern, wird von zwei Gruppen (D8, E8) genutzt, um neue Tiermodelle für die Infektionsforschung zu generieren. Nach eingehender Charakterisierung konnten sie zum Studium von Infektionen mit Bakterien (D8), Leishmanien (D6) und Cryptosporidien (D7) eingesetzt werden. Die Infektionsversuche ergänzen die immunologischen Forschungsarbeiten in diesen Projekten. Auf diese Weise konnten zentrale Schaltmoleküle und Effektorzellen bei akuten und chronischen Infektionserkrankungen identifiziert werden. Ferner konnte unter Verwendung der angeführten Modellsysteme erstmals ihre Funktion in vivo am lebenden Organismus untersucht werden.

Die Zentrale Einrichtung Massenspektrometrie (Z3) ist wie die Zentrale Versuchstiereinrichtung (Z2) zu einem unverzichtbaren Bestandteil des SFB 490 und der Forschungslandschaft des Mainzer Fachbereichs Medizin geworden. Die erstmalige Veröffentlichung einer Mainzer Arbeit als ein „Article in Nature“ kam im vergangenen Jahr durch maßgebliche Beiträge der Massenspektrometrie zustande.

 

 

 

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Univ.-Prof. Dr. S. Bhakdi
Institut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene
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Insitut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene, 12.05.2008 zum Impressum Impressum    zum SeitenanfangSeitenanfang