Young Toxicologist's Award an Markus Christmann

Herausragende Forschungsarbeit auf dem Gebiet der Toxikologie

26.03.2007

Dr. Markus Christmann, wissenschaftlicher Mitarbeiter am Institut für Toxikologie, ist mit dem Young Toxicologist's Award, gestiftet von der Firma Merck, ausgezeichnet worden. Der Preis wurde anlässlich der Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Pharmakologie und Toxikologie (DGPT) verliehen. Mit ihm werden herausragende Forschungsarbeiten von Wissenschaftlern im Alter unter 38 Jahren auf dem Gebiet der Toxikologie geehrt. Der Preis ist mit €2.500 dotiert und ging erstmalig nach Mainz.

Wie Professor Bernd Kaina, Leiter des Instituts für Toxikologie, mitteilt, ist Dr. Christmann für seine Arbeiten auf dem Gebiet der Regulation der DNA-Reparatur ausgezeichnet worden. Er hat gezeigt, dass Proteine der Basen-Fehlpaarungs-Reparatur MSH2 und MSH6 phosphoryliert und nach der Phosphorylierung in den Zellkern transloziert werden. Die Phosphorylierung erfolgt durch bestimmte Proteinkinasen und ist durch Behandlung der Zellen mit alkylierenden Mutagenen induzierbar. Die Phosphorylierung stabilisiert den MSH2/MSH6-Proteinkomplex und führt dazu, dass dieser verstärkt an geschädigte DNA bindet. Die Arbeit lieferte den ersten Beweis einer posttranslationalen Regulation der Fehlpaarungs-Reparatur (J. Biol. Chemistry 275, 36256-36262, 2000; und Nucleic Acids Research 30, 1959-1966, 2002).

Des weiteren beschäftigte sich Dr. Christmann mit der Frage der Regulation der DNA-Reparatur auf Genebene nach Genotoxineinwirkung. Seit 1995 ist bekannt, dass Zellen, denen der Transkriptionsfaktor c-Fos fehlt, hypersensitiv auf ultraviolettes Licht und chemische Genotoxine reagieren. Die Ursache hierfür blieb lange im Dunkeln. Dr. Christmann hat nun den Mechanismus der Hypersensitivität von c-Fos defizienten Zellen aufgeklärt: Er konnte zeigen, dass c-Fos die Reparaturgene XPF und XPG reguliert und an der Aufrechterhaltung der Resynthese insbesondere von XPF beteiligt ist. XPF und XPG spielen eine Schlüsselstellung bei der Nukleotidexzisions-Reparatur, welche über c-Fos reguliert wird. Die Arbeiten zu dieser Thematik wurden kürzlich in renommierten Zeitschriften publiziert (Carcinogenesis 28, 183-190, 2007; Nucleic Acids Research 34, 6530-6539, 2006). Beide Papers verdienen grösste Aufmerksamkeit, weil sie einen neuen Mechanismus der zellulären Antwort nach Genotoxineinwirkung aufzeigen. Sie demonstrieren, dass nicht nur eine direkte Gen-Induktion nach Genotoxinwirkung, sondern die Aufrechterhaltung eines konstanten Genexpressionslevels (Genhomöostase) für die DNA-Reparatur und das Überleben von Zellen erforderlich ist. Hierbei spielt c-Fos offenbar eine Schlüsselrolle.

Ein weiterer Regulator der DNA-Reparatur ist das einschlägig als Tumor-Suppressorprotein bekannte p53. Dieses Protein wirkt als Transkriptionsfaktor für eine Reihe von Genen, die in der Zellteilung und dem programmierten Zelltod involviert sind. Herr Christmann konnte zeigen, dass durch p53 auch ein Reparaturgen, genannt Fen-1, reguliert wird. Zellen, die dies nicht können, sind wie die c-Fos defekten Zellen empfindlich gegenüber UV-Licht (Oncogene 24, 8304-8313, 2005). Offen bleibt die spannende Frage, ob die Zellen auch empfindlich gegenüber krebserregenden Stoffen z.B. im Zigarettenrauch oder Krebs-Therapeutika werden.

Der Stellenwert der DNA-Reparaturforschung in der Toxikologie ist prominent. Dies wird u.a. daran ersichtlich, dass ein Review-Artikel zum Thema DNA-Reparatur in menschlichen Zellen, welche in der Zeitschrift "Toxicology" erschienen ist (Toxicology 193, 3-34, 2003) als einer der meist zitierten Arbeiten aus "Toxicology" der letzten Jahre gilt. Die Arbeit wurde 2006 als "hot paper" (in Thompson Essential Science Indicator) zitiert, d. h. sie ist auf dem Gebiet der Pharmakologie und Toxikologie das am häufigsten zitierte Paper in diesem Jahrgang.