Atomare Struktur eines essenziellen Proteinkomplexes der inneren Uhr entschlüsselt

Grundlage für mögliche Therapie von Störungen der inneren Uhr und damit zusammenhängender Stoffwechselprobleme

23.05.2014

Ein wichtiger Schritt zu einem besseren Verständnis der inneren Uhr ist Wissenschaftlern aus dem Bereich der Strukturbiologie gelungen. Die innere Uhr steuert den Schlaf-wach-Rhythmus und viele weitere Abläufe im Körper, die den Stoffwechsel, den Blutdruck oder das Immunsystem regulieren. Die Wissenschaftler um Prof. Dr. Eva Wolf, neuberufene Professorin für Strukturbiologie am Institut für Allgemeine Botanik der Johannes Gutenberg-Universität Mainz (JGU) und Mitarbeiterin am Institut für Molekulare Biologie (IMB), haben erstmals die molekulare Struktur eines Proteinkomplexes bestimmt, der bei der Regulation des sogenannten zirkadianen Rhythmus eine wichtige Rolle spielt. Damit einher ging die überraschende Entdeckung, dass dieser Proteinkomplex ein Zink-Ion enthält, das offenbar den Komplex stabilisiert. Die Ergebnisse könnten eine Grundlage für neue Strategien bilden, um Erkrankungen, die auf Störungen der inneren Uhr zurückgehen, zu behandeln.

"Die innere Uhr steuert viele wichtige Körperfunktionen", erklärt Prof. Dr. Eva Wolf. Wenn der natürliche Rhythmus gestört wird, wie beispielsweise bei Schichtarbeit, ist die Wahrscheinlichkeit, am metabolischen Syndrom, Diabetes oder Krebs zu erkranken, deutlich erhöht. Bei den Grundlagenforschungen an der JGU geht es den Wissenschaftlern darum, einen mechanistischen Einblick in die innere Uhr zu erhalten und ihre Funktion zu verstehen. Ein zentrales Uhrenprotein, das in diesem Zusammenhang untersucht wird, ist bei Säugetieren das Cryptochrom. Es greift außer in den zirkadianen Rhythmus auch in die Glukosehomöostase ein und reguliert den Blutzuckerspiegel. Zusammen mit dem Uhrenprotein Period bildet es einen Komplex, dessen Struktur von Wolfs Arbeitsgruppe kürzlich gelöst wurde. Bislang war diese Kristallstruktur unbekannt.

Mithilfe der Röntgenstrukturanalyse konnte gezeigt werden, wie die beiden Proteine Cryptochrom und Period interagieren und dass diese Interaktion von einem Zink-Ion vermittelt wird. "Das Metall-Ion stabilisiert den Komplex und scheint darüber hinaus eine benachbarte Disulfid-Brücke zu beeinflussen", erläutert Wolf. Unter den reduzierenden Bedingungen, die im Zytoplasma und im Kern der Zelle herrschen, wäre eigentlich gar keine Disulfid-Brücke zu erwarten gewesen. Ihr Vorhandensein wird vermutlich durch das Zink-Ion reguliert und die Disulfid-Brücke selbst ist vielleicht ein Sensor, der den metabolischen Zustand der Zelle anzeigt.

"Wir vermuten, dass die innere Uhr über die Ausbildung des Cryptochrom-Period-Proteinkomplexes mit dem Metabolismus wechselwirkt und dass das Zink-Ion und die Disulfid-Brücke bei der Regulation der Stabilität dieses Komplexes eine wichtige Rolle spielen", fasst Wolf zusammen. Die Mainzer Biologin hofft, dass weitere Erkenntnisse über die grundlegenden Funktionen des Cryptochrom-Period-Komplexes sowie die zum Ziel erklärte Aufklärung der Interaktionsmuster weiterer Uhrenproteine für künftige medizinische Interventionen richtungsweisend sein werden.

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Veröffentlichung
I. Schmalen et al., Interaction of Circadian Clock Proteins CRY1 and PER2 Is Modulated by Zinc Binding and Disulfide Bond Formation, Cell 157:5, 1203-1215, 22. Mai 2014,
DOI:10.1016/j.cell.2014.03.057
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Bild in Originalgröße ansehen Abb.: Eva Wolf
Dreidimensionale Struktur des Cryptochrom-Period-Uhrenproteinkomplexes der Maus. Der Komplex wird durch ein von beiden Proteinen koordiniertes Zink-Atom stabilisiert.

Kontakt Kontakt
Prof. Dr. Eva Wolf
Institut für Allgemeine Botanik
Johannes Gutenberg-Universität Mainz
55099 Mainz
Tel 06131 39-21701
Fax 06131 39-27850

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