Bedeutender Fortschritt auf dem Weg zu individualisierter Immuntherapie bei Krebs erzielt

Neue immunologische Erkenntnisse und technologische Fortschritte ebnen Weg für maßgeschneiderte Krebsimpfstoffe / Publikation in Nature

22.04.2015

Mainzer Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler haben auf dem Weg hin zu einer individualisierten Immuntherapie bei Krebs bedeutende Fortschritte erzielt. Sie identifizierten relevante genetische Veränderungen in verschiedenen Krebsarten, sogenannte Mutationen, und bestimmten deren Bauplan. Dies versetzt sie in die Lage, mit vertretbarem Aufwand maßgeschneiderte Krebsimpfstoffe zu produzieren, die sich im Tiermodell bereits erfolgreich anwenden ließen. Es kam zu einer effektiven Rückbildung und Heilung des Tumors. Unter Leitung des Krebsforschers Prof. Dr. Ugur Sahin sind an dem erfolgreichen Projekt Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler des biopharmazeutischen Forschungsinstituts TRON – Translationale Onkologie an der Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz gGmbH, der Biotechfirma BioNTech AG, der Universitätsmedizin Mainz und des US-amerikanischen La Jolla Institute for Allergy and Immunology beteiligt. Die Ergebnisse wurden in der Zeitschrift Nature veröffentlicht.

Anders als die klassischen Behandlungsmethoden bei Krebs – Operation, Chemotherapie und Bestrahlung – nutzt die Krebsimmuntherapie das Immunsystem zur Bekämpfung von Krebserkrankungen. "Wir wissen heute, dass sich unser Immunsystem zwar sehr wohl mit einem Tumor auseinandersetzt", erläutert Sahin. "Dies reicht in der Regel aber nicht aus, um den Tumor zu kontrollieren. Eine nahe liegende Strategie ist daher, das Immunsystem derart zu aktivieren, dass es in der Lage ist, das Tumorwachstum zu begrenzen und bösartige Zellen zu zerstören." Seit vielen Jahren ist auch bekannt, dass jeder Tumor genetisch gesehen anders ist – er weist zahlreiche Mutationen, also genetische Veränderungen, auf.

Der neue Ansatz der individualisierten Immuntherapie bei Krebs zielt darauf ab, diese Mutationen in einem Tumor zu identifizieren, ihren Bauplan durch Sequenzierung zu entschlüsseln und mit diesem Bauplan als Schablone einen synthetischen Impfstoff herzustellen, der für den speziellen Tumor und damit den Patienten maßgeschneidert ist. Dieser wiederum soll das körpereigene Immunsystem anleiten und trainieren, den Tumor gezielt zu bekämpfen. "Die Umsetzung dieses vielversprechenden Ansatzes wurde bisher dadurch erschwert, dass die Mutationen eines Tumors von Patient zu Patient extrem unterschiedlich sind, und es daher sehr aufwendig ist, maßgeschneiderte Impfstoffe on demand herzustellen", erklärt Sahin. "Wir haben in unserer aktuellen Arbeit einen Weg gefunden, dieses Problem zu lösen und zeigen wie eine praktikable Umsetzung mit vertretbarem Aufwand aussehen kann. Wir beschreiben sowohl grundlagenimmunologische Erkenntnisse als auch technologische Fortschritte, die uns erlauben Krebspatienten einer individualisierten Immuntherapie zuzuführen."

Konkret haben sich die Wissenschaftler in präklinischen Versuchen zunächst die Mutationen bei drei unterschiedlichen Tumorarten – Hautkrebs, Dickdarmkrebs und Brustkrebs angeschaut – und mittels Sequenzierung ihren genetischen Bauplan identifiziert. Ziel war es, herauszufinden, welche Mutationen für eine Immuntherapie relevant sind, also prinzipiell durch das Immunsystem erkannt werden können. Dabei konnten die Mainzer Forscherinnen und Forscher erstmals zeigen, dass bis zu 20 Prozent aller Mutationen eine Immunantwort auslösen können. "Hierfür haben wir uns unvoreingenommen das gesamte Repertoire der Immunabwehr angeschaut. Das war wichtig für den Erfolg", so Prof. Dr. Ugur Sahin. "Denn erstaunlicherweise wird der Großteil der Tumor-Mutationen nicht durch die üblichen Verdächtigen, die klassischen Killerzellen, erkannt, sondern durch die sogenannten Helferzellen. Ein solch hoher Anteil an relevanten Mutationen wiederum ist für die breite Anwendbarkeit des Ansatzes wichtig, denn viele Tumorarten weisen so genügend Angriffspunkte auf und erscheinen prinzipiell behandelbar."

In einem zweiten Schritt haben sich die Wissenschaftler gefragt, wie sie diese neue Erkenntnis praktisch umsetzen und die relevanten Mutationen möglichst einfach und sicher identifizieren können. Hierzu haben sie einen bioinformatischen Algorithmus entwickelt, der dies ermöglicht. "Wenn erst einmal die relevanten Mutationen bekannt sind, können wir auf dieser Basis mit vertretbarem Aufwand ein Arzneimittel maßschneidern", so Sahin. Dabei nutzen die Wissenschaftler sogenannte Ribonukleinsäuren (mRNA) als Impfstoffsubstanz. Anhand des bekannten genetischen Bauplans der Mutationen lassen sich diese quasi als Schablone zur Herstellung eines mRNA-Impfstoffs verwenden. Verwendeten die Forscher nicht nur die genetische Information einer einzelnen Mutation zur Synthese, sondern von zehn verschiedenen Mutationen, können sie den Tumor sozusagen an mehreren Stellen gleichzeitig angreifen, so dass dieser schlechter ausweichen kann. Tatsächlich zeigte eine Anwendung im Tiermodell eine effektive Rückbildung und Heilung des Tumors. Dabei bewirken die RNA-Impfstoffe keine dauerhafte genetische Veränderung im Erbgut der Tumorzellen, sondern werden, vereinfacht ausgedrückt, nach Einmalgebrauch im Sinne der Aktivierung und Anleitung des körpereigenen Immunsystems wieder aufgelöst. "All dies zeigt, dass die On-Demand-Produktion eines maßgeschneiderten Impfstoffs zur Behandlung von Krebs in der Tat möglich und praktikabel ist", verdeutlicht Prof. Ugur Sahin.

Auch in menschlichen Tumoren konnten die Forscher übereinstimmende Arten und Häufigkeiten von relevanten Mutationen feststellen. Darüber hinaus werden die Erkenntnisse bereits im Rahmen einer internationalen klinischen Studie zum malignen Melanom mit Beteiligung des Hautkrebszentrums Rhein-Main der Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz (JGU) unter der Leitung von Dr. Carmen Loquai geprüft. Weitere klinische Studien sind bereits in Planung.

"Wir richten unser Forschungsprofil konsequent translational aus", betont der Wissenschaftliche Vorstand der Universitätsmedizin Mainz, Prof. Dr. Ulrich Förstermann. "Das aktuelle Forschungsprojekt zeigt in beeindruckender Weise den Erfolg dieser Strategie, denn es beschreibt Translation par excellence. Ergebnisse aus der immunologischen Grundlagenforschung werden unmittelbar überführt in eine praktikable klinische Umsetzung." Prof. Dr. Babette Simon, Medizinischer Vorstand und Vorstandsvorsitzende der Universitätsmedizin Mainz ergänzt: "Diese schnelle Umsetzung 'from bench to bedside' ist ein Alleinstellungsmerkmal universitärer Medizin. Auf diesem Weg sorgen wir dafür, dass neueste Erkenntnisse aus der Grundlagenforschung schnell bei den Patienten ankommen."