Mainzer Wissenschaftler legen Grundstein zur innovativen Behandlung von Multipler Sklerose

Hemmung der Proteinkinase CK2 verhindert Entstehung autoaggressiver T-Zellen

02.09.2016

Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler des Forschungszentrums für Immuntherapie (FZI) und des Forschungszentrums für Translationale Neurowissenschaften (FTN) der Johannes Gutenberg-Universität Mainz (JGU) haben bei der Entstehung von Autoimmunerkrankungen einen neuen Mechanismus identifiziert. Dieser kann als Grundlage zur Entwicklung innovativer Therapien beispielsweise für Multiple Sklerose (MS) dienen. Die Wissenschaftler um Prof. Dr. Tobias Bopp, Gruppenleiter am Institut für Immunologie der Universitätsmedizin Mainz, und Prof. Dr. Frauke Zipp, Direktorin der Klinik und Poliklinik für Neurologie der Universitätsmedizin Mainz, konnten zeigen, dass man die Entstehung und Funktion von regulatorischen T-Zellen, sogenannten Tregs, und T-Helferzellen des Typs 17 durch Inhibition der Proteinkinase CK2 (CK2) beeinflussen kann. TH17-Zellen scheinen bei vielen Autoimmunerkrankungen eine verheerende Rolle zu spielen. Ob eine Autoimmunerkrankung entsteht oder sich verhindern lässt, hängt unter anderem mit dem Gleichgewicht dieser beiden Zelltypen zusammen. Daher strebten die Forscher ein Ungleichgewicht zugunsten der Tregs an. Dies gelang ihnen, indem sie durch Blockade der CK2 die Entwicklung der autoaggressiven TH17-Zellen hemmten und gleichzeitig die Entstehung von Tregs förderten. In vorklinischen Modellen konnte die Wirksamkeit dieser Therapie bereits eindrucksvoll bestätigt werden. Die Ergebnisse der Mainzer Studie "Protein kinase CK2 governs the molecular decision between encephalitogenic TH17 cell and Treg cell development" sind online in der renommierten Fachzeitschrift Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) erschienen.

Das menschliche Immunsystem ist äußerst effizient darin, potenziell gesundheitsschädigende Eindringlinge zu erkennen. Eine Untergruppe der weißen Blutkörperchen, die sogenannten T-Zellen, identifizieren eindringende Krankheitserreger durch deren Fremdproteine und orchestrieren normalerweise eine qualitativ und quantitativ angemessene Abwehrreaktion. Diese neutralisiert die körperfremden Substanzen zielgerichtet und entsorgt sie. In seltenen Fällen kann eine solche Abwehrreaktion jedoch auch zu überschießenden Immunantworten führen. Um genau solche übersteigerten Immunreaktionen zu verhindern, haben sich im Laufe der Evolution regulatorische T-Zellen, sogenannte Tregs, entwickelt.

In gesunden Individuen dienen Tregs dazu, die immunologische Toleranz aufrechtzuerhalten. Sie schützen harmlose Antigene, beispielsweise in Nahrungsmitteln enthaltene fremde Eiweißmoleküle, die eine Abwehrreaktion des Immunsystems auslösen können, sowie körpereigene Strukturen vor fehlgeleiteten Immunantworten. Damit verhindern sie auch die Entstehung von Allergien und Autoimmunerkrankungen wie beispielsweise Multiple Sklerose (MS).

An der Entstehung und Progression der MS ist insbesondere eine Subpopulation der T-Helferzellen, sogenannte Interleukin-(IL-)17-produzierende TH17-Zellen beteiligt. Im gesunden Individuum sind diese TH17-Zellen für die Kontrolle von Bakterien und Pilzen verantwortlich. Sie verfügen aber auch über negatives, autoaggressives Wirkungspotenzial: TH17-Zellen spielen bei entzündungsfördernden Vorgängen und damit auch vielen Autoimmunerkrankungen eine oft verheerende Rolle.

Die Untersuchungen der Wissenschaftler der Universitätsmedizin Mainz ergaben nun nicht nur, dass das Verhältnis von Tregs und TH17-Zellen entscheidend dazu beiträgt, ob eine Autoimmunerkrankung entsteht oder nicht, sondern vielmehr, dass sich ein Gleichgewicht der beiden Zelltypen zugunsten der Tregs mittels pharmakologischer Inhibition der CK2 regulieren lässt.

Proteinkinasen stellen die zweitgrößte Proteinfamilie in höheren Zellen dar. Sie modifizieren andere Proteine und verändern so die biologischen Eigenschaften dieser Proteine. Dem Team gelang es nun nachzuweisen, dass die Inhibition der Proteinkinase CK2 genau die Signalwege blockiert, die notwendig sind, damit eine TH17-Zelle entstehen kann. Auf molekularer Ebene führt die Inhibition der Proteinkinase CK2 zu einer Hemmung der Signalwege, die durch die Cytokine Interleukin-6, Interleukin-21 und Interleukin-23 vermittelt werden und die die Genexpression durch den Transkriptionsfaktor STAT3 regulieren. Dies führt schließlich dazu, dass ein weiterer Transkriptionsfaktor, genannt Forkhead-Box-Protein P3 (FOXP3), zur Expression gelangt, der wiederum durch Regulation von Genen die Entwicklung und Funktion von Tregs steuert. Somit werden die eigentlich zur Autoimmunerkrankung beitragenden autoaggressiven TH17-Zellen "umprogrammiert" in Zellen, die die körpereigenen Strukturen schützen und Autoimmunerkrankungen verhindern können.

Die Studienergebnisse sind im Rahmen des interdisziplinären Sonderforschungsbereichs/Transregio 128 "Initiierungs-/Effektor- und Regulationsmechanismen bei Multipler Sklerose – von einem neuen Verständnis der Pathogenese zur Therapie" entstanden. Der SFB/Transregio 128 wird von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) gefördert und von Prof. Dr. Frauke Zipp, Direktorin der Klinik und Poliklinik für Neurologie der Universitätsmedizin Mainz, am Standort Mainz koordiniert.

Multiple Sklerose ist die häufigste chronisch-entzündliche Erkrankung des Zentralnervensystems. Allein in Deutschland sind mehr als 200.000 Menschen von dieser Autoimmunerkrankung betroffen. Bei der Erkrankung wird die Myelinschicht, also die schützende Hülle, mit der die Nervenfasern im Gehirn und im Rückenmark ummantelt sind, geschädigt, sodass Erregungssignale nicht mehr weitergeleitet werden. Ebenso werden die Nervenfasern selbst geschädigt. Die Folgen reichen beispielsweise von Gehbehinderungen über Taubheitsempfindungen bis hin zu Sehstörungen.