Neue Methode für die Herstellung von Fumarat: Stoffwechselprodukt Fumarat kann Zellschädigungen sichtbar machen

Neues Verfahren zur schnellen Hyperpolarisation und Reinigung von Fumarat in wässriger Lösung gefunden / Hindernisse für den Einsatz von Parawasserstoff überwunden

27.04.2021

Wichtige Fortschritte auf dem Gebiet der Magnetresonanztomografie (MRT) verspricht eine neue Technik, die ein interdisziplinäres Forschungsteam in der Fachzeitschrift Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) vorgestellt hat. Dadurch könnte die hyperpolarisierte MRT – eine Methode, die seit etwa 20 Jahren entwickelt wird und der Darstellung von Stoffwechselvorgängen im Körper dient – wesentlich vereinfacht werden. Der neue Vorschlag basiert auf der Hyperpolarisation des Stoffwechselprodukts Fumarat mithilfe von Parawasserstoff und der anschließenden Reinigung des Metaboliten. "Diese Technik wäre nicht nur einfacher, sondern auch wesentlich günstiger als das bisherige Vorgehen", so Studienleiter Dr. James Eills, Mitarbeiter in der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Dmitry Budker an der Johannes Gutenberg-Universität Mainz (JGU) und am Helmholtz-Institut Mainz (HIM). An der Studie beteiligt waren außerdem Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler aus der Chemie, der Biotechnologie und der Physik an der TU Darmstadt, der TU Kaiserslautern, der University of California, Berkeley, der Universität Turin und der Universität Southampton.

Fumarat ist ein Schlüssel-Biosensor für die hyperpolarisierte Bildgebung

Die Möglichkeiten der MRT sind durch die geringe Empfindlichkeit der Technik beschränkt und im Wesentlichen darauf begrenzt, Wassermoleküle im Körper zu beobachten. Die Wissenschaft arbeitet daher ständig an verschiedenen Konzepten, um die MRT zu verbessern. Vor etwa zwei Jahrzehnten konnte ein wesentlicher Durchbruch mit der hyperpolarisierten Magnetresonanztomographie erreicht werden: Hyperpolarisierte Moleküle senden deutlich stärkere MRT-Signale aus, sodass auch Stoffe im Körper sichtbar gemacht werden können, die nur in geringer Konzentration vorliegen. Indem Biomoleküle hyperpolarisiert und einem Patienten verabreicht werden, ist es möglich, den Stoffwechsel in Echtzeit zu verfolgen – dem Arzt stehen damit wesentlich mehr Informationen zur Verfügung.

Als vielversprechender Biosensor für die Bildgebung von Stoffwechselvorgängen gilt hyperpolarisiertes Fumarat. Fumarat ist ein Metabolit im Citratzyklus, der eine wichtige Rolle bei der Energiegewinnung von Lebewesen spielt. Fumarat wird zum Zweck der Bildgebung mit Kohlenstoff-13 ausgestattet, da sich die Atomkerne dieses Isotops hyperpolarisieren lassen. Der State of the Art für die Hyperpolarisation von Fumarat ist die dynamische Kernpolarisation, aber das Verfahren ist teuer und relativ langsam. Ein bis zwei Millionen Euro kostet die Ausrüstung. "Dynamische Kernpolarisation ist wegen der damit verbundenen hohen Kosten und technischen Komplexität sehr schwer im klinischen Alltag einsetzbar. Wir können dieses wichtige Biomolekül stattdessen auf eine preisgünstige und komfortable Art und Weise mithilfe von Parawasserstoff hyperpolarisieren", berichtet Dr. Stephan Knecht, Erstautor der Publikation von der TU Darmstadt.

Neue Methode zur Hyperpolarisation und Reinigung von Fumarat für den Einsatz als Biosensor

Die Forschenden um Dr. James Eills arbeiten an diesem Prinzip bereits seit Längerem. "Damit hatten wir einen großen Fortschritt erzielt: Das Vorgehen ist nicht nur preiswert, sondern auch einfach zu handhaben und schnell", so Eills. Die sogenannte Parahydrogen-induced Polarization, kurz PHIP, hat allerdings auch Nachteile. Problematisch sind insbesondere die geringe Polarisierung und eine Fülle von unerwünschten Begleitsubstanzen bei dieser chemiebasierten Technik. Unter anderem wird für die Übertragung der Polarisation von Parawasserstoff auf Fumarat ein Katalysator benötigt, der wie andere Nebenprodukte in der Reaktionsflüssigkeit verbleibt. "Die chemischen Verunreinigungen müssen aus der Lösung entfernt werden, damit sie biokompatibel ist und Lebewesen injiziert werden kann. Das ist absolut wesentlich, wenn wir an die zukünftige klinische Umsetzung dieses hyperpolarisierten Biosensors denken", erklärt Dr. Eleonora Cavallari, Physikerin von der Universität Turin.

Die Lösung des Problems besteht in der Reinigung des hyperpolarisierten Fumarats mithilfe von Fällung. Fumarat liegt dann als gereinigter Feststoff vor und kann später wieder aufgelöst werden – in der gewünschten Konzentration. "Damit erreichen wir ein von toxischen Stoffen gereinigtes Produkt, das ohne Weiteres auch im Körper eingesetzt werden kann", so Eills. Im Vergleich zu vorherigen Demonstrationen mit PHIP wird zudem die Polarisation auf bemerkenswerte 30 bis 45 Prozent gesteigert. Präklinische Studien hatten früher bereits gezeigt, dass sich die Bildgebung mit hyperpolarisiertem Fumarat als Methode zur Beobachtung der Tumorreaktion auf eine Therapie ebenso eignet wie zur Abbildung von akuten Nierenverletzungen oder Herzinfarkt. Diese neue Art der Herstellung von hyperpolarisiertem Fumarat sollte präklinische Studien erheblich beschleunigen und die Technologie für mehr Labore verfügbar machen.